Иосиф Абрамович Рапопорт (1912 — 1990)

Известно, что почти все современные противоопухолевые препараты обладают мутагенными свойствами, а некоторые из них могут быть отнесены к супермутагенам - это в первую очередь производные этиленимина (тиофосфамид, дипин, имифос и др.) и нитрозомочевины (нитрозоалкилмочевины).

Однако мутагенность таких препаратов установили уже после того, как обнаружили их противоопухолевую активность. Нитрозометилмочевина (НММ), супермутагенность которой впервые выявил и детально изучил И.А. Рапопорт, - первое и, вероятно, пока единственное эффективное противораковое средство, изучать которое стали, исходя из его мутагенной активности.

Первые эксперименты по изучению противоопухолевых свойств нитрозометилмочевины начались по инициативе И.А. Рапопорта в конце 1962 г. Тогда Н.М. Эмануэль организовал в Институте химической физики АН СССР лабораторию по изучению противоопухолевой эффективности и механизмов действия различных химических соединений, в первую очередь ингибиторов свободно-радикальных процессов (антиоксидантов). Активную роль в организации и работе этой лаборатории играл проф. Е.М. Вермель, один из основоположников отечественной противоопухолевой химиотерапии. Е.М. Вермель был хорошо знаком с И.А. Рапопортом еще с конца 40-х годов, они часто обсуждали различные биологические проблемы. В одной из таких встреч и родилась идея искать новые эффективные противоопухолевые препараты среди супермутагенов. В то время Рапопорт очень активно занимался производными нитрозомочевины, и именно с этой группы было решено начать поиски.

С таким предложением И.А. Рапопорт и Е.М. Вермель пришли к Н.М. Эмануэлю, который сразу одобрил идею и выделил для работы группу сотрудников. Первые же опыты на 45 крысах с перевиваемой саркомой показали очень высокую активность НММ: опухоли даже больших размеров полностью рассасывались почти у всех животных. С этих экспериментов началось систематическое исследование алкильных производных нитрозомочевины - метил-, этил-, пропил-, диметилнитрозомочевины.

В результате большой серии сравнительных опытов по изучению противоопухолевой активности, токсичности, химиотерапевтических индексов, кумулятивных свойств и пр. для последующих клинических исследований была выбрана нитрозометилмочевина. На основе испытании в ведущих онкологических клиниках страны, проводившихся в

1965 г., была установлена эффективность этого препарата при ряде опухолей. В 1973 г. Фармакологический комитет МЗ СССР рекомендовал НММ для медицинского применения и промышленного производства.

Группа нитрозоалкилмочевин в современной противоопухолевой химиотерапии представлена кроме НММ еще рядом препаратов. Значительная часть их создана в США также в начале 60-х годов, в ходе проводившегося тогда тотального скрининга на противоопухолевую активность всех известных химических соединений. В 1963 г. после проверки нитрозометилмочевины также обнаружили ее высокую активность и, что особенно привлекло внимание, эффективность при интрацеребрально перевитых опухолях, что в те годы было уникальным для противоопухолевых препаратов.

Однако сотрудники Национального ракового института США, получившие эти результаты, не стали проводить широких предклинических испытаний НММ. Позднее они рассказывали, что понимали бесперспективность коммерциализации у них известного химического соединения ввиду невозможности его патентования как нового вещества, а значит, и невозможности заинтересовать в нем фармацевтические фирмы. Поэтому они синтезировали на основе НММ ряд хлорэтильных производных нитрозомочевины, в том числе бисхлорэтилнитрозомочевину (BCNU), циклогексилхлорэтилнитрозомочевину (CCNU), быстро провели с ними все необходимые предклинические исследования и в 1966 г. приступили к клиническим испытаниям. В середине 70-х годов было получено разрешение на медицинское использование этих препаратов. В 70-80-х годах в разных странах (СССР, США, Япония, Франция) было синтезировано и изучено большое число различных производных нитрозомочевины, часть из них также вошла в арсенал современной противоопухолевой химиотерапии.

В настоящее время нитрозоалкилмочевины составляют одну из основных групп препаратов для химиотерапии больных злокачественными опухолями.

Отличие нитрозоалкилмочевин от других противоопухолевых средств обусловлено своеобразием их физико-химических свойств и механизмов действия, сочетающих реакции алкилирования и карбамоилирования. Среди характерных особенностей можно выделить широту спектра противоопухолевой активности в отношении экспериментальных опухолей; способность интенсивно проникать через гематоэнцефалический барьер и воздействовать на опухоли центральной нервной системы; циклонеспецифичность, т.е. летальное действие как на делящиеся (пролиферирующие), так и на покоящиеся клетки опухолей; отсутствие перекрестной резистентности с противоопухолевыми препаратами других классов.

Широту спектра действия препаратов этой группы характеризует, в частности, большое число экспериментальных опухолей различного гистогенеза и происхождения, высокочувствительных к нитрозоалкилмочевинам. Так, эффективность НММ выявлена по отношению к 30 различным типам экспериментальных опухолей, включая спонтанные и индуцированные.

Значительная активность нитрозоалкилмочевин при опухолях мозга определяется, очевидно, их высокой растворимостью в липидах, что позволяет легко проникать через клеточные мембраны и гематоэнцефалический барьер. Установлено, что некоторые нитрозоалкилмочевины, в том числе и НММ, после системного (внутрибрюшинного или внутривенного) введения накапливаются в ткани головного мозга преимущественно в опухолевых участках. Вероятно, именно с этим связана высокая эффективность таких препаратов при интрацеребральных трансплантированных и индуцированных опухолях головного мозга.

Важная фундаментальная особенность биологического действия нитрозоалкилмочевин - их циклинеспецифичность. Для большинства цитостатиков (веществ, подавляющих деление клеток) характерно преимущественное действие на растущие клетки и устойчивость к ним покоящихся клеток опухоли. Нитрозоалкилмочевины способны оказывать летальное воздействие не только на пролиферирующие клетки, но и на покоящиеся.

Высокой чувствительностью покоящихся опухолевых клеток к нитрозоалкилмочевинам, очевидно, объясняется активность этих соединений при медленно растущих экспериментальных опухолях, а также при опухолях большого размера, значительную часть клеток которых составляют покоящиеся. Например, для разных генераций спонтанного рака молочной железы у специальной линии мышей СЗН, отличающихся интенсивным ростом клеточной популяции, установлена обратная зависимость между исходным пролиферативным пулом опухоли и чувствительностью к НММ. Наибольшая активность препарата наблюдалась в случаях, когда фракция размножающихся клеток не превышала 20%. Эту же зависимость характеризует обнаруженное на некоторых перевиваемых опухолях возрастание активности НММ с увеличением размеров опухоли.

Важное свойство нитрозоалкилмочевин, впервые обнаруженное для НММ, - индукция в растущих опухолевых клетках длительно существующих (остаточных) структурных повреждений хромосом. В нормальных клетках хромосомные аберрации быстро удаляются. Например, у мышей с перевитым асцитным раком Эрлиха хромосомные аберрации в клетках костного мозга, индуцированные введением терапевтической дозы НММ, исчезают через 48-72 часа после введения препарата, тогда как в опухолевых клетках высокий уровень хромосомных аберраций сохраняется спустя 7-10 суток. Следует отметить, что существует прямая линейная корреляция между уровнем остаточных цитогенетических повреждений в популяции пролиферирующих опухолевых клеток и противоопухолевым эффектом соединений, вызывающих эти изменения.

На большом числе опухолевых штаммов показано, что опухолевые клетки с приобретенной устойчивостью к действию алкилирующих агентов, антифолиевых препаратов, антагонистов пуринов и пиримидинов, ингибиторов синтеза ДНК - чувствительны к нитрозоалкилмочевинам. Это послужило основанием для разработки терапевтических схем, где сочетаются нитрозоалкилмочевины с другими цитостатиками.

Совместное применение НММ с препаратами разных групп (циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил, блеомицин, адриамицин, цисплатин и др.) дало усиленный положительный эффект.

В современной клинической противоопухолевой химиотерапии нитрозоалкилмочевины - одна из основных и широко используемых групп в лечении ряда злокачественных опухолей.

За время, прошедшее с момента начала клинических испытаний НММ, препарат был применен более чем у 10 тыс. больных различными опухолями. В настоящее время его назначают в случаях лимфогранулематоза, лимфосаркомы, меланомы, мелкоклеточного рака легкого.

Результаты лечения больных лимфогранулематозом НММ позволяют считать ее одним из наиболее эффективных терапевтических средств при этом заболевании. Применение ее в виде монохимиотерапии у 48 больных лимфогранулематозом ПБ-ГУБ стадий привело к выраженному объективному улучшению у 38 (79%) больных, при этом у 12 больных отмечены полные ремиссии, продолжающиеся в среднем 6,5 месяца, а у отдельных больных несколько лет. Особого внимания заслуживает тот факт, что НММ одинаково эффективна как у больных, ранее не получавших химиотерапию, так и у больных, многократно леченых разными препаратами и облучением и ставших к ним резистентными. Эти клинические данные подтверждают заключение, сделанное на основании экспериментальных исследований, об отсутствии перекрестной резистентности между НММ и цитостатиками других классов.

Разработаны и испытаны различные схемы комбинированной химиотерапии лимфогранулематоза, включающие НММ. Согласно обобщенным данным ряда исследований применение таких схем у 163 больных привело к полным ремиссиям у 73 (45%) больных и частичным ремиссиям (уменьшению размеров опухолевых узлов более чем на 50%) - у 42 (26%). Полные ремиссии в результате такой комбинированной химиотерапии продолжались в среднем 1,5 года, у ряда больных - более 5-15 лет.

Близкая эффективность нитрозометилмочевины отмечена при лечении больных лимфосаркомой. И в этом случае отсутствует перекрестная резистентность с другими препаратами, применяемыми для лечения этой опухоли.

Важное значение имеет положительное действие НММ при лечении больных меланомой. Эта опухоль нечувствительна практически ко всем современным препаратам, и потому ее терапия представляет в настоящее время серьезную проблему. Применение НММ у 81 больного с генерализованной меланомой кожи привело к объективному эффекту у 19 больных, в том числе у 7 (9%) отмечено полное исчезновение всех проявлений заболевания. Различные схемы комбинированной химиотерапии, включающие меланомы, сопровождались полной (924 больных) и частичной (46 больных) ремиссией. Несмотря на, казалось бы, скромные цифры, на самом деле они свидетельствуют о значительной ценности НММ для современной противоопухолевой химиотерапии, поскольку для этого контингента больных практически не было иного способа лечения. Для больных мелкоклеточным раком легкого НММ – также один из наиболее активных препаратов как в монохимиотерапии, так и в различных комбинациях с другими препаратами.

Клиническое применение НММ подтвердило высокую способность препарата проникать через гематоэнцефалический барьер и воздействовать на опухоли центральной нервной системы. Описано довольно много случаев эффективного действия НММ при метастатическом поражении головного и спинного мозга у больных лимфогранулематозом, лимфосар комой, мелко клеточным раком легкого, меланомой. Терапевтический эффект заключается в купировании или значительном уменьшении клинических проявлений поражения ЦНС, вплоть до ликвидации параличей и парезов.

Многие аспекты клинического применения нитрозометилмочевины требуют дальнейших исследований. Необходимы специальное изучение эффективности НММ при первичных опухолях головного мозга, разработки новых схем комбинированной химиотерапии опухолей с уже доказанной чувствительностью к препарату, поиски дозовых и временных режимов применения препарата с учетом данных, полученных при экспериментальных исследованиях последних лет.

Более 30 лет прошло с того времени, когда И.А. Рапопорт предложил применять супермутагены в качестве противоопухолевых средств. Вплоть до последних дней жизни он активно интересовался, как идут дела с исследованием нитрозометилмочевины, с внедрением препарата в практику. Годы не только подтвердили справедливость и перспективность выдвинутой им идеи, но и принесли реальную пользу сотням больных людей, что, как мне кажется, И.А. Рапопорт считал одним из главных своих достижений, хотя прямо об этом никогда не говорил.

Д.Б. Корман